研究团队采用不同碳链烷烃连接子，共价偶联疏水氨基酸标签与ERα靶向配体，构建系列HyT降解剂，筛选得到先导化合物VI-10h。该化合物可有效抑制多种乳腺癌细胞增殖，并高效降解ERα蛋白。异种移植瘤模型验证显示，VI-10h抑瘤效果优于临床药物氟维司群。研究结合质谱、Pull-down等生化实验揭示作用机制：VI-10h特异性招募HSP27蛋白作为非经典E3连接酶衔接蛋白，并形成ERα–HSP27–RING1三元功能复合物，介导ERα蛋白泛素化修饰与蛋白酶体降解，阻断雌激素受体致癌信号网络。该独特机制完全不依赖传统CRBN、VHL降解通路，从根源上可规避传统降解剂的耐药缺陷；同时HyT介导的蛋白局部疏水失衡可加剧ERα构象不稳定，形成双重降解机制有效逆转乳腺癌内分泌耐药。